D. Mauricio

Servei d’Endocrinología i Nutrició. Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Institut de Recerca Biomèdica de Lleida. Lleida.

E-mail: didacmauricio@gmail.com

En este artículo se intenta aproximar al lector a la realidad actual del contexto clínico del tratamiento hipoglucemiante y a los objetivos del mismo en los pacientes con diabetes mellitus a la luz de la evidencia disponible, con especial atención a los pacientes con retinopatía diabética. Es indudable la relación entre el control glucémico y la aparición de retinopatía diabética, y también es evidente el impacto favorable en la prevención y progresión de la misma que tiene el control glucémico. Sin embargo, es fundamental tener en cuenta el contexto global del paciente a la hora de definir los objetivos de control glucémico tanto en la diabetes mellitus tipo 1 como en la tipo 2. La individualización del tratamiento y de los objetivos de control glucémico debe guiar las decisiones del clínico en todos los pacientes, aplicando dicho criterio también teniendo en cuenta la presencia y, en su caso, el grado de retinopatía.

En aquest article s’intenta apropar el lector a la realitat actual del context clínic del tractament hipoglucemiant i els objectius d’aquest en els pacients amb diabetis mellitus a la llum de l’evidència disponible, amb especial atenció als pacients amb retinopatia diabètica. És indubtable la relació entre el control glucèmic i l’aparició de retinopatia diabètica, i també és evident l’impacte favorable en la prevenció i progressió de la retinopatia que té el control glucèmic. Tanmateix, és fonamental tenir en compte el context global del pacient a l’hora de definir els objectius de control glucèmic tant en la diabetis tipus 1 com en la tipus 2. La individualització del tractament i dels objectius de control glucèmic ha de guiar les decisions del clínic en tots els pacients, aplicant aquest criteri també tenint en compte la presència i, si cal, el grau de retinopatia.

In this article, we try to acquaint the reader with the current clinical context and evidence-based objectives of the hypoglycemic treatment of diabetes mellitus, with special focus on patients with diabetic retinopathy. There is no doubt on the relationship of glycemic control and the appearance of diabetic retinopathy; also, there is clear evidence on the favorable impact of glycemic control in the prevention and progression of this diabetic complication. However, to define the glycemic target in both type 1 and type 2 diabetes it is pivotal to take into account the global context of each patient. Individualization of the treatment and its glycemic objective should guide the decisions of the clinician on every patient, having in mind also the presence and, whenever applicable, the degree of retinopathy.

Comentario inicial

Las recomendaciones sobre los objetivos de control glucémico, especialmente en la DM2, no están libres de controversia¹. La ausencia de dicha controversia hubiese convertido este artículo en una breve reseña que incluiría la afirmación de la bondad de llevar siempre los indicadores de control glucémico lo más cerca posible de la normalidad. Desgraciadamente, los grandes ensayos clínicos realizados en la última década nos han indicado la dificultad de demostrar un beneficio del control glucémico intensivo para todas las complicaciones de la diabetes y en todos los momentos evolutivos de las mismas². Esta evidencia nos recuerda que el criterio clínico es fundamental a la hora de definir los objetivos de control de manera individualizada para cada paciente. Lo que muchos endocrinólogos aprendimos hace años en el tratamiento intensificado de la diabetes mellitus tipo 1 es, si cabe, más evidente en relación con la intensificación del tratamiento hipoglucemiante en la diabetes mellitus tipo 2. Los objetivos del tratamiento de la diabetes mellitus deben definirse de manera individual, y no se debe perseguir el control glucémico óptimo de manera indiscriminada sin tener en cuenta los riesgos que esta práctica puede conllevar para el paciente^3,4. El clínico debería no olvidar nunca cuáles son los objetivos primarios del tratamiento del paciente con diabetes: mejorar o hacer desaparecer la sintomatología del paciente, prevenir la morbilidad y mortalidad ocasionadas por las complicaciones tardías e intentar conseguir para el paciente la mejor calidad de vida posible. Estos son los objetivos relevantes para el paciente y los objetivos intermedios de control (glucemia, lípidos, presión arterial) son sencillamente complementarios a los primarios.

En la presente revisión se intenta sintetizar el contexto actual del tratamiento de la diabetes mellitus y los objetivos de control glucémico, especialmente en los pacientes con retinopatía diabética. Es importante recordar que la clasificación actual de la diabetes mellitus distingue dos tipos principales de la enfermedad: la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que constituyen el grueso de pacientes afectados por esta condición en nuestra población. Además, se revisará de forma sintética la evidencia científica disponible con relación al control glucémico y a la retinopatía diabética en ambos tipos de diabetes.

Contexto actual del manejo clínico de la diabetes mellitus

Las recomendaciones actuales nos indican que el nivel de control glucémico óptimo (hemoglobina glucosilada menor del 7%) es deseable como objetivo en general en todos los pacientes^5-7.

En primer lugar, en relación con la DM1, tan solo mencionaremos que el tratamiento intensificado, que incluye la insulinoterapia con múltiples dosis de insulina o con perfusores continuos de insulina subcutánea, es el tratamiento ampliamente aceptado para la generalidad de pacientes con este tipo de diabetes. El objetivo de control glucémico es el mejor posible para cada paciente y en cada momento de la enfermedad, aunque ello no es fácil en una buena parte de los casos.

En el caso de la DM2, la gran magnitud de la misma como problema de salud es cada vez más evidente. Debemos recordar que según datos muy recientes ha adquirido ya una proporción epidémica también en España (estudio di@betes)⁸. Dicho estudio ha mostrado que la enfermedad afecta a casi un 14% de la población adulta. Uno de los estudios más amplios en Europa sobre pacientes en la práctica clínica real realizado recientemente en Cataluña sobre casi el 80% de la población adulta, nos ha ofrecido datos importantes sobre la situación del control glucémico⁹. Actualmente, la hemoglobina glucosilada media de nuestra población es del 7,15%, estando un 56% de los pacientes por debajo del objetivo del 7% y casi un 80% por debajo del 8%. Esta situación es comparable a países de nuestro entorno y, además, sabemos por estudios también recientes que ha mejorado claramente en la última década¹⁰.

En relación con el tratamiento que reciben los pacientes con DM2, los datos de 2009 revelan que aún un 22% de pacientes reciben tratamiento únicamente con medidas higiénico-dietéticas, siendo el resto tratados con diferentes tipos y/o combinaciones de fármacos⁹. Entre los fármacos más utilizados, encontramos aún la metformina y las sulfonilureas. Casi un 18% de pacientes con DM2 recibe tratamiento con insulina, sola o en combinación con fármacos orales. El escenario del tratamiento de la DM2, sin embargo, está cambiando en los últimos años con el advenimiento de nuevos grupos terapéuticos que cada vez más se están utilizando en la práctica clínica.

Diabetes mellitus y retinopatía diabética

Los datos más recientes de prevalencia de retinopatía en Catalunya obtenidos en un estudio de base poblacional indican que esta complicación afecta a más de un 36% de pacientes con DM1 y a un 26% de pacientes con DM2^11. La prevalencia de edema macular es significativa también en ambos grupos, con porcentajes del 5,7 y 6,4%, respectivamente¹¹. La prevalencia de esta complicación en los registros de las historias clínicas de atención primaria arrojan cifras inferiores, incluso en los conocidos estudios de la RedGEDAPS en España, que encuentran una prevalencia de retinopatía diabética alrededor del 16%¹⁰. Estamos, por tanto, ante una de las complicaciones más prevalentes de la diabetes. Además, sabemos que la presencia de retinopatía se asocia a la presencia de enfermedad cardiovascular y a un mayor riesgo de presentar futuros eventos cardiovasculares. Por ello, es importante realizar un diagnóstico precoz de esta complicación y, especialmente, realizar una aproximación global al tratamiento de estos pacientes.

La evidencia disponible nos demuestra que existe una clara asociación entre el control glucémico y la aparición de retinopatía diabética. La intensificación del tratamiento de la hiperglucemia permite prevenir la aparición de esta complicación y también la progresión de la misma. Estas afirmaciones están claramente avaladas por los diferentes ensayos clínicos aleatorizados tanto para la DM1 como para la DM2^12-14. La magnitud de este efecto, tanto en términos de prevención primaria como secundaria de la retinopatía, debe ser adaptada de manera individualizada a cada paciente. No todos los pacientes se beneficiarán por igual de un control glucémico óptimo, como revisaremos en los siguientes apartados.

Importancia del control precoz de la glucemia

La cuestión de la importancia de introducir un buen control glucémico en la diabetes mellitus desde las primeras fases de la hiperglucemia surgió a raíz de los resultados del seguimiento de los estudios DCCT y UKPDS, y de los resultados negativos de los ensayos clínicos de control intensivo de la DM2 para prevención de enfermedad cardiovascular. El mensaje que se desprende de los resultados de los grandes ensayos clínicos de control intensivo de la glucemia en la DM2 es que la aproximación a la normoglucemia durante el periodo de tiempo de hasta 5 años no reduce los eventos cardiovasculares durante este marco temporal^15,16, siempre teniendo en cuenta las características de las poblaciones de dichos ensayos. Se trataba de poblaciones de larga evolución de la diabetes y en buena parte con complicaciones vasculares ya presentes al inicio del estudio; por tanto, eran pacientes con una diabetes evolucionada. De hecho, los datos del seguimiento posterior de los estudios DCCT y UKPDS muestran un probable mayor beneficio de la intervención intensiva en términos de prevención de enfermedad cardiovascular en la primera etapa evolutiva de la diabetes mellitus^17,18. Al hilo de estos resultados, surge un aspecto relevante para la reflexión que no es otro que el del efecto de la denominada memoria metabólica o legado glucémico (Figura 1). Dicha cuestión surge ya tras el análisis del seguimiento de la cohorte del estudio DCCT¹⁷, en el que se observa que aquellos pacientes que han sufrido una mayor y más prolongada exposición a la hiperglucemia presentan una mayor incidencia de eventos cardiovasculares a pesar de la consecución posterior de un mejor control glucémico. Este hecho se ha confirmado también en la DM2 tras el análisis del seguimiento de la cohorte del estudio UKPDS¹⁸. Todo parece indicar que cuanto más tiempo se encuentra un sujeto con DM tipo 1 y tipo 2 expuesto, ya desde el inicio de la enfermedad, a niveles más elevados de glucemia tanto peor es el pronóstico en términos de complicaciones, aunque posteriormente se consiga un buen control glucémico. Este efecto del legado glucémico, que también podríamos denominar carga glucémica, implica que el efecto deletéreo de la glucemia sobre el árbol microvascular y macrovascular sería el producto de la magnitud de la misma y del tiempo por el que ésta se mantiene. Por tanto, existen cuestiones clínicas relevantes aún por resolver tanto en la DM1 como en la DM2. En el primer caso, aún debemos encontrar mejores estrategias de tratamiento, que incluyan el uso de nuevas tecnologías, para conseguir mantener un buen control glucémico durante el mayor tiempo posible en todos los pacientes. En los pacientes con DM2 debemos encontrar el mejor objetivo posible en cada situación y también resolver la cuestión de si el control glucémico óptimo desde el inicio de la enfermedad previene la aparición de las complicaciones cardiovasculares.

Figura 1. Representación gráfica del concepto de memoria metabólica o legado glucémico (modificado de referencia 2). Este concepto se explica más detalladamente en el artículo de Del Prato (2). De manera breve se deduce de los grandes ensayos (en este caso, a partir de los resultados del estudio VADT; referencia 20) que en la diabetes mellitus cuanto más larga sea la exposición a la hiperglucemia y mayor la magnitud de ésta, mayor carga glucémica ha tenido que soportar el órgano diana, en este caso las arterias. Estas arterias desarrollarían más frecuente y más extensamente aterosclerosis cuanto mayor ha sido el tiempo y la magnitud de exposición a la hiperglucemia.

Individualización de los objetivos de control glucémico

En el caso de la diabetes mellitus tipo 1 el objetivo del tratamiento consiste en intentar conseguir el mejor control posible en el contexto de cada paciente, utilizando las actuales pautas de insulinoterapia, bien sea de tipo basal -bolo o con perfusores continuos de insulina subcutánea⁶. Recientemente se ha publicado una guía de práctica clínica en nuestro país que recoge las recomendaciones de tratamiento de la DM1⁵. Existen pocas dudas con relación a cuál es el mejor tratamiento en este tipo de diabetes, cuyo manejo en nuestro país corre a cargo de los servicios especializados de Endocrinología y Nutrición.

En el caso de la DM2, existen diferentes guías que se han publicado en los últimos años con la intención de traducir en recomendaciones prácticas la evidencia disponible generada principalmente a partir de los grandes ensayos clínicos aleatorizados^7,19. Las recomendaciones que se utilizan más extensamente son las del consenso de las sociedades europea y norteamericana, EASD (European Association for the Study of Diabetes) y ADA (American Diabetes Association)⁷, por ser también las más actualizadas. En estas guías se recoge el objetivo general de control de hemoglobina glucosilada menor de 7%, con la adaptación de dicho objetivo a las circunstancias individuales de cada paciente. En la Figura 2 se pretende resumir esta recomendación de individualizar el objetivo de control glucémico según las circunstancias individuales de los pacientes con DM2. En esta línea, el tratamiento puede intentar objetivos más ambiciosos de hemoglobina glucosilada en aquellos pacientes cuyo potencial beneficio es mucho mayor y, en cambio, plantear objetivos mucho más modestos en aquellos pacientes en los que las circunstancias individuales hacen que el beneficio sea marginal o nulo¹. Las principales características que deberían guiar el establecimiento individual de los objetivos se incluyen en la Figura 2. En el caso de los pacientes con retinopatía diabética la intensidad del tratamiento y el objetivo de control también dependerán del grado de retinopatía y del potencial balance riesgo/beneficio que presente el paciente en función de otras comorbilidades.

Figura 2. Ilustración de las principales circunstancias que deben ser tenidas en cuenta en la individualización del objetivo de control glucémico (modificada de referencia 4 y 7).

Con la evidencia disponible en los diferentes aspectos del tratamiento integral de la diabetes mellitus, nuestra principal preocupación no debería centrarse solo en la cuestión de si la hemoglobina glucosilada debe descender hasta siete o bien a valores inferiores. Muy al contrario, debería preocuparnos especialmente la dificultad que tenemos en nuestra práctica clínica diaria para conseguir que los pacientes a los que atendemos lleguen realmente a conseguir un mejor control glucémico. Son sobradamente conocidos los datos de la realidad que, de manera tozuda, nos dicen que estamos lejos de conseguir los objetivos del tratamiento de la mayor parte de estos pacientes⁹. Por tanto, probablemente, más que modificar los objetivos actuales del tratamiento hipoglucemiante, deberíamos buscar (investigar) las mejores estrategias para poder alcanzar los objetivos globales del tratamiento de la enfermedad en la práctica real.

Los objetivos de tratamiento establecidos por las guías y recomendaciones actuales se mantienen, aunque la individualización del tratamiento es una decisión que responde al contexto de cada paciente. En este sentido, es razonable plantear la máxima optimización del control glucémico al inicio real de la hiperglucemia cuando la misma no ha logrado ejercer su efecto deletéreo sobre los órganos diana de las complicaciones microvasculares, como la retinopatía diabética, y macrovasculares de la enfermedad¹. En cambio, la intensidad del control glucémico y las prioridades del tratamiento pueden ser otras en aquellos sujetos con una diabetes mellitus de evolución prolongada y con la presencia de complicaciones tardías de la misma.
 

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