L. Sararols Ramsay

E-mail: 29762lsr@comb.cat

El edema macular diabético difuso (EMD difuso) es una de las complicaciones más frecuentes y a la vez más difíciles de tratar de la diabetes mellitus. Nuestro objetivo es desarrollar la información necesaria para poder diagnosticar y tratar los casos de edema macular diabético difuso con un algoritmo bien estructurado y fácil de seguir en la práctica clínica diaria. 

L’edema macular diabètic difús (EMD difús) és una de les complicacions més freqüents i alhora més difícils de tractar de la diabetis mellitus. El nostre objectiu en aquest text és desenvolupar la informació necessària per poder diagnosticar i tractar els casos d’edema macular diabètic difús amb un algoritme ben estructurat i fàcil de poder seguir a la pràctica clínica diaria. 

Diffuse diabetic macular edema is one of the most frequent complications of diabetes and also one of the most difficult to treat successfully. Our aim here is to expose the necessary information to be able to diagnose and treat the cases of diffuse diabetic macular edema with a correctly structured and clear algorithm to be able to follow it easily in the real day to day clinical practice.

Introducción

El edema macular diabético (EMD) es la causa principal de ceguera entre la población activa en los países desarrollados. El Estudio ETDRS (Early-Treatment Diabetic Retinopathy Study)¹ demostró hace ya 28 años que en ojos con edema macular clínicamente significativo la fotocoagulación macular focal o en rejilla reducía aproximadamente a la mitad (del 24% al 12%) el riesgo de pérdida moderada de disminución de la agudeza visual (definido como disminución de AV de 15 o más letras de ETDRS) tras tres años de seguimiento, pero a pesar del tratamiento el 12% de los ojos en este estudio tenían un empeoramiento de 10 o más letras de ETDRS a los 3 años de seguimiento.

Se definió el término de edema macular clínicamente significativo (EMCS), en base a la observación de imágenes estereoscópicas, como cualquiera de estas tres descripciones¹:

1. Engrosamiento retiniano en las 500 μm del centro de la mácula.
2. Exudados duros en las 500 μm centrales junto con engrosamiento de la retina adyacente.
3. Engrosamiento retiniano de 1 área de disco o más, con alguna parte de la misma localizada en un área de disco centrado en la mácula.

Clasificación del edema macular diabético

Clásicamente el edema macular diabético se ha clasificado en FOCAL y DIFUSO; aunque esta clasificación ampliamente utilizada desde hace años no está bien definida y es empleada para situaciones diversas y basándose en exploraciones diferentes dependiendo de qué bibliografía consultemos².

El EMD focal sería el descrito como engrosamiento retiniano localizado con exudados duros o lipídicos circinados alrededor de grupos de microaneurismas, con un escape localizado en la angiografía fluoresceínica. En el EMD difuso no son típicos los EL o son mucho menos abundantes (Figura 1), hay un engrosamiento retiniano más extenso, severo, con un escape difuso en toda el área macular en la angiografía fluoresceínica (Figura 2). Con la angiografía fluoresceínica (AGF) podemos diferenciar además el edema macular diabético isquémico cuando el edema se asocia con una zona avascular foveal (ZAF) agrandada y/o irregular.

Hay evidencias de los resultados de estudios controlados randomizados en EMD que muestran que la clasificación de EMD focal y difuso no se correlaciona adecuadamente con la agudeza visual ni con la respuesta al tratamiento. Por ello, la Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (http://DRCR.net) hace ya tiempo que discute que puede ser necesaria una nueva clasificación del EMD que nos caracterice mejor la respuesta al tratamiento del EMD².

Figura 1.




Figura 2.

Desde la aparición del OCT se han introducido nuevas clasificaciones del EMD tanto basadas en el mapa de grosor retiniano como en el aspecto del corte morfológico del OCT. Otani describió tres tipos de edema: edema macular espongiforme, edema macular quístico y el desprendimiento seroso subfoveal³. Actualmente se describe la clasificación morfológica del OCT en 4 patrones diferenciados: engrosamiento retiniano difuso (ERD): se caracteriza por un aumento difuso del grosor de la mácula y la aparición de áreas de baja reflectividad en las capas externas (Figura 3), edema macular quístico (EMQ): grandes espacios quísticos en todo el grosor de la retina (Figura 4), desprendimiento del neuroepitelio con la zona hiporreflectiva de forma fusiforme subfoveal (Figura 5) y anormalidades de la interfase vitreorretiniana (Figura 6 A, B y C) (clasificable en T1, T2 y T3 desde una simple línea hiperreflectante sin distorsionar la depresión foveal -T1- hasta el típico síndrome de tracción vitreomacular con configuración de alas de gaviota -T3-; estos patrones pueden y suelen darse combinados los unos con los otros.

Figura 3.

Figura 4.



Figura 5.




Figura 6A, B y C

También se ha descrito una clasificación por OCT basada en el área de engrosamiento retiniano en el mapa de grosor retiniano. Esta describe: engrosamiento difuso parafoveal si los cuatro cuadrantes parafoveales tiene más de 300 micras de grosor; y edema focal si hay menos de 4 cuadrantes con más de 300 micras de grosor⁴.

Se ha estudiado el poder hacer una predicción de la respuesta anatómica y funcional al tratamiento del EMD basándose en la clasificación morfológica del OCT. Pelosini et al.⁵ hallaron en su cohorte de EMD difuso que el 57% eran del subtipo de ERD y el 37% eran EMQ, una distribución similar a la hallada por Brar et al.⁶. Al correlacionar las características angiográficas del EMD con las del OCT observaron que la mayoría de casos con características angiográficas de EMD difuso se correspondía con engrosamiento retiniano difuso (ERD) por OCT, aunque los microquistes son frecuentes; en cambio, en los casos con escape cistoide en la AGF siempre se asocia a cambios quísticos en el OCT. La evolución favorable al tratamiento láser se daba más en los casos de ERD y en cambio eran peor respondedores los casos de EMQ. Se han obtenido resultados muy similares en otros artículos con otros tratamientos para el EMD^7-11. Ello sugiere que el alineamiento vertical entre células en las capas de la retina es crucial para los resultados favorables en cualquier tipo de tratamiento.

Muy recientemente se describe que el estado de la CAPA ELIPSOIDE DE LOS SEGMENTOS INTERNOS (ISe) en los OCT de Spectral Domain (Figura 7), antes denominada TERCERA BANDA HIPERREFLECTIVA O BANDA IS/OS, es el mejor predictor funcional en la patología macular en general, la cual se suele describir como íntegra, interrumpida o ausente^12-15. También recientemente se ha descrito la importancia de la presencia de focos o puntos hiperreflectantes en la retina externa o interna en los casos de EMD; así pues, se ha observado que los focos hiperreflectantes en la retina externa están asociados a una mayor disrupción de la capa elipsoide y de la membrana limitante externa (MLE) y por ello también asociados a un peor pronóstico funcional¹⁶ (Figura 8).

Figura 7.





Figura 8.

Opciones terapéuticas del edema macular diabético difuso

El EMD focal responde mejor a los tratamientos clásicos, pero el EMD difuso plantea problemas terapéuticos mucho más complicados por su mala respuesta al tratamiento de fotocoagulación macular.

Optimizar el tratamiento sistémico de la DM

En el EMD, el tratamiento sistémico de la diabetes es siempre fundamental y tan importante como el tratamiento ocular, pero en los casos de EMD difuso es aún si cabe más primordial este control. Es imprescindible la buena comunicación y la colaboración retinólogo/endocrinólogo y conseguir un buen control de la glucemia, la hemoglobina glicosilada, la presión arterial y la lipidemia, así como mantener este buen control a lo largo del tiempo en esta grave enfermedad crónica.

Fotocoagulación macular

El tratamiento hasta ahora considerado prínceps para el edema macular diabético era la fotocoagulación macular; en el caso del EMD difuso, cuando se realiza láser se procede a lo que se denomina la fotocoagulación en rejilla o bien la fotocoagulación en rejilla modificada.

La fotocoagulación en rejilla consiste en realizar impactos de unas 50 micras de diámetro, con una duración del impacto de 0,05 a 0,1 segundos e impactos separados del diámetro de dos impactos contiguos, con la mínima potencia para conseguir un blanqueo visible. El área de tratamiento engloba desde 500 a 3.000 micras del centro de la fóvea hacia superior, inferior, nasal y hasta las 3.500 micras temporales, se respetan las 500 micras alrededor de la papila. En la rejilla clásica, según los criterios de ETDRS, el tratamiento se realiza en toda el área con edema no asociada a microaneurismas.

La fotocoagulación en rejilla modificada consiste en realizar una rejilla tal y como se ha descrito previamente pero, además dirigiendo también impactos focales sobre los microaneurismas visibles y en las zonas sin microaneurismas visibles tratar según protocolo previo. Se puede observar una fotocoagulación en rejilla modificada en la imagen de color Figura 9A y la imagen angiográfica en la 9B.

Figura 9A y 9B

Han surgido nuevas opciones de tratamiento láser usando potencias subumbrales para conseguir un efecto similar pero con menos yatrogenia, sin conseguir imponerse en la práctica clínica habitual, aunque algunos artículos demuestran buenos resultados^17-19.

Dada la dificultad de conseguir buenos resultados con la terapia láser surgieron nuevas opciones de tratamiento como la vitrectomía pars plana o la inyección de corticoides subtenon o intravítreos, y posteriormente los tratamientos anti-VEGF intravítreos.

Cirugía vitreorretiniana

En 1992 Lewis fue el primero en plantear la vitrectomía pars plana como un tratamiento efectivo para los casos de EMD difuso con mala respuesta al láser y si se asociaban a hialoides posterior adherida, engrosada y tensa²⁰. Posteriormente este tratamiento se planteó efectivo para casos sin hialoides posterior engrosada e incluso con hialoides posterior desprendida²¹. Se añadió asimismo la disección de la membrana limitante interna para eliminar cualquier traza de tracción²² como método para mejorar la evolución a largo plazo. La microcirugía vitreorretiniana actualmente es el tratamiento prínceps en los casos de EMD difuso en los que se aprecian anormalidades de la interfase vitreomacular como MEM o TVM por exploración y/o por OCT. Los resultados anatómicos suelen ser excelentes aunque el resultado funcional depende de muchos otros factores y no siempre se correlaciona con el resultado anatómico. Es frecuente combinar la cirugía vitreorretiniana con los demás tratamientos, ya sean láser o inyecciones intravítreas de anti-VEGF.

Tratamiento con corticoides intravítreos

La inyección intravítrea de triamcinolona a pesar de tener una buena respuesta anatómica y funcional a corto plazo, precisa inyecciones repetidas por ser su efecto temporal, y ello causa en un alto porcentaje de pacientes elevación de la presión intraocular y catarata. La DRCR.net realizó un estudio comparando la eficacia, a los dos años de seguimiento, de la inyección aislada de triamcinolona versus la fotocoagulación macular focal o en rejilla; el resultado fue que la triamcinolona intravítrea aislada para el EMD era peor a largo plazo²³.

También la DRCR.net realizó un estudio randomizado en el que se comparaba el tratamiento con láser solo, RBZ más láser precoz o diferido y triamcinolona (4 mg) más láser precoz o diferido en EMD a un año de seguimiento²⁴ y a 3 años²⁵. El tratamiento con RBZ con láser precoz o diferido fue más eficaz comparado con el láser en monoterapia. En ojos seudofáquicos el tratamiento con triamcinolona y láser precoz también pareció más eficaz que el láser en monoterapia, pero aumentaba el riesgo de HTO y catarata. Tras el seguimiento de tres años los resultados eran consistentes con los previos y no demostraron un beneficio a largo plazo de las inyecciones de triamcinolona.

Hay dispositivos de liberación lenta de corticoides, concretamente el Ozurdex (Allergan) está ya comercializado. El Ozurdex es un dispositivo biodegradable de poliláctico glicólico que libera dexametasona en la cavidad vítrea durante unos 4-6 meses; tiene la aprobación para el tratamiento de EM secundario a uveítis posterior no infecciosa y oclusión venosa. En el estudio CHAMPLAIN se demostró su utilidad y seguridad para casos de EMD de difícil control en ojos previamente vitrectomizados²⁶. Hay algunos artículos recientes de escasos casos y con poco tiempo de seguimiento en que se presentan buenos resultados del tratamiento de EMD con Ozurdex^27,28.

El otro dispositivo intravítreo de liberación lenta de corticoides es el Iluvien (Alimera). Es un dispositivo no biodegradable de acetónido de fluocinolona para uso intravítreo. Ha obtenido su aprobación en varios países europeos (aunque no de la FDA en USA aún) para su uso en EMD en base a los resultados obtenidos en el estudio FAME. En dicho estudio fase III de 3 años de duración demuestra su eficacia en cuanto a la mejoría de la AV con un 29% de pacientes que mantienen a lo largo de todo el estudio una mejoría de más de 15 letras. Sus principales efectos secundarios son la catarata (75% casos) y la HTO (18% casos)^29,30.

Tratamiento intravítreo con inhibidores del factor de crecimeinto vascular endotelial (VEGF)

En la etiología de la retinopatía diabética proliferativa y del EMD está implicado el VEGF, estando sus niveles altos y causando aumento de la permeabilidad vascular así como induciendo la angiogénesis y la evolución de la RDP. Por ello se ha estudiado ampliamente desde hace algunos años su bloqueo para mejorar la evolución de la RDP y también del EMD.

Chun et al. describieron como el ranibizumab (RBZ) intravítreo podía mantener o mejorar la AV y el grosor central en el EMD³¹, el Grupo PACORES describió buenos resultados a los 24 meses del tratamiento del EMD difuso con inyecciones intravítreas repetidas de bevacizumab³². El grupo DRCR Network demostró recientemente que el tratamiento del EMD con afectación central con RBZ intravítreo y láser precoz o diferido es más eficaz que láser solo tras 2 años de seguimiento³³. El estudio RESTORE demostró que tenían mejor resultado funcional al año de seguimiento los pacientes tratados con RBZ únicamente o asociándolo a tratamiento láser que los pacientes tratados únicamente con láser³⁴. El Grupo PACORES presentó recientemente el resultado anatómico y funcional a los dos años de seguimiento del tratamiento del EMD difuso con RBZ IV en monoterapia o combinado con láser o láser únicamente; concluyen que el tratamiento con RBZ IV con o sin láser es eficaz para tratar el EMD difuso, y que los resultados del tratamiento con IVB en monoterapia es superior que el tratamiento con láser en rejilla en monoterapia para mejorar o mantener la AV en pacientes con EMD difuso a los dos años de seguimiento³⁵.

El estudio READ-2 analizó los resultados a los 6 meses, 2 años y 3 años del tratamiento del EMD^36-38 con RBZ solo, RBZ más láser y láser solo, permitiendo a los 6 meses de seguimiento el tratamiento con RBZ si cumplía criterios de persistencia de EMD. La mejoría media de AV fue de 7, 4 y 0,5 letras respectivamente a los 6 meses y de 8, 5 y 7 letras a los 24 meses. En el artículo de READ-2 que describen los resultados a largo plazo (3 años) en los que destacan la necesidad de tratamientos muy repetidos en los casos tratados sólo con RBZ y menos necesidad de inyecciones repetidas en los tratamientos combinados³⁸. Por ello, la aplicación a la práctica clínica real de este estudio a largo plazo sería considerar que la posibilidad de asociar láser puede disminuir la necesidad de tratamientos repetidos y a muy largo plazo.

A pesar de estas múltiples posibilidades terapéuticas el tratamiento del edema macular difuso sigue siendo un reto en el que es preciso tener unos algoritmos muy claros, estudiar e individualizar cada caso con mucha atención y tomar la decisión de protocolo terapéutico según también la experiencia personal del retinólogo, las necesidades del paciente, las posibilidades reales de disponibilidad de tratamiento en el lugar y momento determinado, etc.

En la Figura 10 se presenta el algoritmo que recomendamos seguir en los casos de EMD difuso³⁹.

Figura 10. 

Algoritmo de tratamiento de EMD difuso

Si existe EMD difuso sin tracción habrá que diferenciar el grado de disminución de AV y el grosor retiniano. Si no hay gran afectación de la AV (AV > 0,6), el grosor macular (CRT) es menor de 350 micras y lo consideramos tratable con láser, podremos tratar con fotocoagulación según los criterios de la ETDRS, realizando una rejilla modificada. Según el ETDRS puede repetirse el tratamiento hasta 4 veces en un año pero ante la posibilidad actual de otros tratamientos creemos que en caso de no respuesta es mejor pasar a la siguiente opción terapéutica.

Si hay EMD difuso con severa afectación de la AV (AV < 0,6 pero > 0,1) y grosor macular en CRT > 350 micras trataremos como primera opción con RANIBIZUMAB intravítreo (0,5 mg) en inyección mensual hasta estabilizar la AV en 3 visitas sucesivas -no cambios de > 5 letras- (no es necesario realizar OCT de seguimiento en cada una de estas visitas). Se recomienda revisar al paciente con OCT cada 2-3 meses para detectar posibles recidivas del EMD; si ello aparece se deberá retratar con inyecciones de RBZ a demanda hasta conseguir de nuevo la estabilización de la AV.

Se debe valorar la necesidad de asociar durante o tras el tratamiento intravítreo la fotocoagulación focal/rejilla modificada, según el caso, para intentar disminuir la necesidad de inyecciones demasiado repetidas a largo plazo.

La no respuesta al tratamiento intravítreo se define como la no mejoría de la AV en 5 letras y un espesor del CRT que no reduce al menos en un 10%.

Ante una no respuesta al tratamiento se recomienda plantear asociar corticoides intravítreos en forma de dispositivos de liberación lenta -Ozurdex- (más indicados en seudofáquicos) así como la cirugía vitreorretinina como última opción. Estos tratamientos aquí planteados ante la falta de respuesta al tratamiento convencional hay que recordar que se realizarían fuera de indicación ya que no poseen la indicación para el EMD a día de hoy (Febrero de 2013).

Si existe EMD difuso con tracción vitreorretiniana y disminución de la AV, la indicación seria la cirugía vitreorretiniana con disección de hialoides posterior, asociada o no a disección de la MLI. La tendencia actual es realizar la tinción y la disección de la MLI en la gran mayoría de los casos. Se suele asociar esta cirugía con la inyección intravítrea de fármacos antiangiogénicos o corticoides intravítreos para tratar al mismo tiempo los demás aspectos de la etiología del edema macular además de la tracción.

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