A. Boixadera Espax

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El edema macular focal es aquel que se origina a partir de microaneurismas que podemos localizar en el examen de fondo de ojo o mediante angiografía fluoresceínica. Clásicamente ha sido tratado con fotocoagulación focal en base a los estudios del ETDRS. En la actualidad disponemos del ranibizumab como opción terapéutica aprobado para el tratamiento del edema macular diabético con buena respuesta en los casos de edema macular focal. Está especialmente indicado el tratamiento con fármacos anti-VEGF intravítreos cuando los microaneurismas se encuentran muy próximos a la fóvea o cuando el edema persiste tras la fotocoagulación.

L´edema macular focal és el que s´origina a partir de microaneurismes que podem localitzar en l´exploració del fons d´ull o mitjançant angiografia fluoresceínica. Clàssicament ha estat tractat amb fotocoagulació focal en base als resultats dels estudis de l‘ETDRS. Actualment disposem del ranibizumab com a opció terapèutica que ha estat aprovada per al tractament de l‘edema macular diabètic amb bona resposta en els casos d´edema macular focal. Està especialment indicat quan els microaneurismes estan molt pròxims a la fòvea o quan l´edema no respon a la fotocoagulació.

Focal diabetic macular edema is defined as the edema that arises from microaneurisms that can be well localized on biomicroscopy or with fluorescein angiography. Traditionally it has been managed with photocoagulation according to the ETDRS trials results. Currently, ranibizumab has been accepted for the treatment of diabetic macular oedema and cases with focal macular edema show good response. It is specially useful when microaneurisms are very close to the fovea or when edema persists after photocoagulation.

Introducción breve

El edema macular es la causa principal de pérdida de agudeza visual en la población diabética y es debido a la alteración de la permeabilidad vascular retiniana. El edema macular focal es aquel en el que el origen del engrosamiento retiniano está bien definido y es a partir de microaneurismas, que observamos en el fondo de ojo y en la angiografía fluoresceínica, rodeados de exudación y engrosamiento retiniano (Figura 1).

Figura 1. Retinografía en la que se observa edema macular focal con microaneurismas y exudados lipídicos. La agudeza visual es de 20/30.

El tratamiento estándar para el edema macular focal ha sido hasta hace poco la fotocoagulación con láser y lo sigue siendo en pacientes con agudeza visual superior a 20/30. Desde que el ranibizumab intravítreo fue aprobado para el tratamiento del edema macular diabético, este fármaco puede ser el tratamiento de elección, sobre todo en aquellas situaciones en las que los microaneurismas están a una distancia inferior a 500 micras de la zona foveal avascular (ZAF) o en caso de que no exista respuesta al tratamiento con láser focal. Los fármacos anti-VEGF intravítreos no han sido evaluados en pacientes con agudeza visual superior, ya que el límite de agudeza visual era de 20/30 en los pacientes incluidos en los ensayos clínicos.

Desarrollo

Ante un paciente diabético que presente edema macular, el abordaje terapéutico deberá ser conjunto con el endocrino para intentar controlar los factores de riesgo sistémico que afectarán a la evolución y a la respuesta al tratamiento del edema macular. A nivel oftalmológico realizaremos: agudeza visual corregida, fondo de ojo que incluirá biomicroscopía con lente de contacto para localizar el engrosamiento retiniano, los microaneurismas y exudados. También realizaremos una angiografía fluoresceínica para descartar isquemia macular y localizar, en el caso del edema macular focal, la exudación a partir de los microaneurismas. Asimismo la angiografía nos servirá para guiar el tratamiento con láser focal. La tomografía de coherencia óptica (OCT) nos hará una valoración cualitativa del edema macular y descartará que se trate de un edema macular traccional (ya que en este caso el tratamiento sería quirúrgico) y nos permitirá medir el grosor macular antes y después del tratamiento.

El Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) fue un ensayo clínico randomizado y prospectivo que evaluó el tratamiento con láser y aspirina, en pacientes con un nivel de retinopatía inferior a retinopatía diabética de alto riesgo en ambos ojos. El principal resultado fue la pérdida moderada de agudeza visual comparando la agudeza visual (AV) basal con la obtenida tras el seguimiento. La pérdida moderada se definió como doblar el ángulo de agudeza visual (por ejemplo pasar de 20/20 a 20/50) o disminuir más de 15 letras en las tablas de ETDRS (equivalente a unas 3 líneas en escala de Snellen).

El ETDRS definió el edema macular clínicamente significativo como:

• Edema retiniano localizado en o dentro de las 500 micras de la fóvea.
• Exudados lipídicos localizados en o dentro de las 500 micras de la fóvea que asocien engrosamiento retiniano.
• Una zona de engrosamiento de tamaño superior a un disco, localizado dentro de un diámetro de disco del centro de la mácula.

Resultados del tratamiento con láser en el edema macular diabético

El ETDRS mostró que los ojos con edema macular clínicamente significativo se beneficiaban del tratamiento con láser de argón, comparados con el grupo control de pacientes en los que no se realizaba ningún tratamiento: un 50% de los ojos disminuían el riesgo de pérdida de visión moderada¹, aumentaba la posibilidad de mejoría de agudeza visual y estaba asociado con pérdidas menores de campo visual². También el riesgo de fibrosis subretiniana fue inferior en los pacientes tratados con láser versus los no tratados. La fibrosis subretiniana se asoció con la presencia y la severidad de exudados lipídicos en la mácula³. Al aplicar el tratamiento con láser se debe evitar aplicar impactos de láser en aquellos microaneurismas que estén dentro de las 500 micras de la zona avascular foveal (ZAF).

Los ojos SIN EMCS no mostraron ninguna pérdida significativa de agudeza visual durante los dos años de seguimiento, sin existir diferencias significativas entre los ojos tratados y los no tratados. Por lo tanto, en este grupo de pacientes SIN EMCS se puede demorar el tratamiento hasta que el edema progrese y amenace el centro de la mácula.

En los pacientes con EMCS que son asintomáticos y tienen buena agudeza visual la decisión sobre cuándo empezar el tratamiento a veces es difícil. La decisión puede verse influenciada por la proximidad de los exudados lipídicos a la fóvea, el estado del ojo contralateral, el evento de cirugía de cataratas o la presencia de retinopatía diabética proliferativa. Un dato importante es que es preferible iniciar la fotocoagulación del edema macular antes de la panfotocoagulación. Del mismo modo, también se realizará el tratamiento con láser antes de la cirugía de cataratas por la posibilidad de progresión de la retinopatía posterior a la cirugía.

Efectos adversos y complicaciones de la fotocoagulación focal:

• Escotoma paracentral
• Aumento transitorio del edema macular/ disminución de la visión
• Neovascularización coroidea
• Fibrosis subretiniana
• Expansión de la cicatriz del láser
• Disparos foveales inadvertidos

Tratamiento con fármacos anti-VEGF

El ranibizumab (Lucentis®) ha sido aprobado para el tratamiento del edema macular diabético focal y difuso en base a una serie de ensayos clínicos^4-8. Todos los ensayos clínicos han incluido pacientes con agudeza visual inferior o igual a 20/30 (0,6), por lo tanto, teóricamente, en pacientes con edema macular focal y agudeza visual superior a 20/30 el standard of care sigue siendo la fotocoagulación. Dado que actualmente se realiza el screening de retinopatía diabética en pacientes diabéticos, el número de pacientes con edema macular y una buena agudeza visual es considerable y este dato debemos tenerlo en cuenta a la hora de elegir la opción terapéutica.

Ciertos ensayos clínicos han valorado el resultado de tratar a los pacientes mensualmente durante dos años respecto a placebo⁷, mientras que en otros estudios que han sido comparativos con otras opciones terapéuticas^5,6,8 los resultados visuales han sido superiores en los estudios con tratamiento mensual⁷ que en aquellos en que el retratamiento es en función de la evolución una vez estabilizado el paciente^5,6,8. En el ensayo clínico con tratamiento mensual, entre un 34% y un 44% de los pacientes mejoraban más de 15 letras de agudeza visual⁷. Entre los estudios del DRCR.net hubo uno que inicialmente comparó cuatro brazos de tratamiento: el ranibizumab intravítreo con láser precoz, el ranibizumab intravítreo con láser tardío, la triamcinolona intravítrea con láser precoz o el láser. Los resultados demostraron mayor beneficio de los grupos que incluían ranibizumab (un 30% mejoraba más de 15 letras). El número de inyecciones de ranibizumab durante el primer año fue de 8 en el grupo de láser precoz y de 9 en el grupo de láser diferido. Durante el segundo año fue de 2 en el grupo de láser precoz y 3 en el diferido.

Tan solo en el grupo de pacientes seudofáquicos se observó beneficio con la triamcinolona y láser precoz; por tanto, es únicamente en este grupo en el que consideraremos esta opción terapéutica.

Un estudio de la DRCR.net^7,8 recientemente publicado ha comparado si el beneficio que obtenemos a 3 años es superior cuando asociamos al ranibizumab el láser tardío (a las 24 semanas) respecto al láser precoz (a los 3-10 días). Los resultados a tres años de este ensayo clínico randomizado sugieren que si añadimos láser focal o en rejilla al inicio del tratamiento con ranibizumab intravítreo no es superior, sino posiblemente inferior en cuanto a resultados visuales que diferir el láser como mínimo a las 24 semanas de seguimiento. Algunas de las diferencias observadas a los 3 años de seguimiento podrían ser debidas a que el grupo de láser precoz recibe un número de inyecciones de ranibizumab inferior al grupo del láser precoz, o bien que tiene menores efectos adversos asociados al láser focal. Durante el tercer año se necesitaron una inyección de ranibizumab en el grupo de láser precoz y dos en el grupo que asociaba láser tardío.

Por tanto y en base a los ensayos clínicos, en la práctica clínica deberemos realizar inyecciones de ranibizumab intravítreo mensuales hasta alcanzar la máxima agudeza visual o el grosor macular normal (con los OCT que utilizamos de dominio espectral consideraremos que el grosor es normal hasta 300 micras) si ya no conseguimos disminuir el grosor en OCT ≥ 10% o si empeora la agudeza visual > 5 letras si la agudeza visual es superior a 20/200 o a 10 letras en agudezas visuales inferiores a 20/200. La agudeza visual debe mantenerse estable como mínimo en dos visitas y en caso de precisar retratamiento se realizará un mínimo de dos inyecciones.

Además, disponemos también de una serie de tratamientos no aprobados, entre los que destacan los fármacos corticoideos, que pueden tener utilidad, ya que se ha visto que la inflamación juega un papel importante en la fisiopatología del edema macular y está demostrado que los corticoides bloquean varias vías de la inflamación simultáneamente. Ya se ha comentado que la triamcinolona sería solo valorable en pacientes seudofáquicos en los que también realicemos láser.

En relación con los dispositivos de liberación retardada de corticoides, tanto el Iluvien® como el Ozurdex® han finalizado ensayos clínicos fase II y están pendientes de los resultados de los ensayos clínicos fase III. También están en curso los ensayos clínicos que evalúan el aflibercept y bevacizumab para edema macular diabético.

En base a estos ensayos clínicos en el grupo de trabajo de Cataluña en edema macular diabético se realizó un protocolo de tratamiento para edema macular focal (Figura 2): de entrada, descartamos mediante OCT que se trate de un edema macular traccional, ya que en este caso el tratamiento será con vitrectomía vía pars plana con disección de la hialoides posterior y se podrá realizar también disección de la membrana limitante interna. En el edema traccional, en caso de no haber mejoría con la cirugía lo trataríamos como un edema no traccional.

Figura 2. Protocolo de tratamiento para edema macular focal.

Si diagnosticamos un edema macular focal no traccional, si el edema es tratable con láser porque los microaneurismas están a más de 500 micras de la ZAF y el grosor macular es superior a 400 micras, lo trataremos con láser focal (máximo cuatro sesiones por año). En caso de edema macular focal con afectación central (a < 500 micras de la ZAF) nos fijaremos en la AV: en caso de ser superior a 0,6 de entrada no trataremos e intentaremos controlar los factores de riesgo vasculares. Si la agudeza visual es inferior a 0,6 realizaremos el tratamiento con ranibizumab intravítreo con láser diferido hasta conseguir AV y grosor en OCT estable mínimo en las tres últimas visitas; una vez estable visitaremos al paciente cada dos o tres meses. Consideraremos la triamcinolona intravítrea con láser solo en pacientes seudofáquicos. En caso de no existir respuesta con ranibizumab intravítreo combinaremos ranibizumab con corticoides intravítreos (Ozurdex® o triamcinolona).

En caso de existir afectación bilateral, se realizarán las inyecciones de forma alterna cada 7-10 días.

Bibliografía

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4. Massin P, Bandello F, Garweg JG, Hansen LL, Harding SP, Larsen M, et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care. 2010 Nov;33(11):2399-405.
5. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, Lang GE, Massin P, Schlingemann RO, et al. RESTORE study group. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011 Apr;118(4):615-25.
6. Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Bressler SB, et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2010 Jun;117(6):1064-77.
7. Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, Boyer DS, Patel S, Feiner L, et. al. RISE and RIDE Research Group. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthalmology. 2012 Apr;119(4):789-801.
8. Elman MJ, Qin H, Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Ferris FL 3rd, et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Intravitreal Ranibizumab for Diabetic Macular Edema with Prompt versus Deferred Laser Treatment: Three-Year Randomized Trial Results. Ophthalmology. 2012;119(11):2312-8.